www.infectology.ru
Новое:  Анизакидоз Актуально: Клещевые инфекции ISSN 1609-9877
  Главная/Новости
Поиск по сайту Поиск на сайте  
Вопросы:: Вы можете задать свой вопрос специалистам в области инфекцинных болезней и паразитологии.
Для всех:
Инфектология для всех
Новые книги
Советы путешественнику
Календарь прививок
Глистные инвазии человека New!
Мифы и легенды
Реестр специалистов
Последние новости: RSS 2.0

22.10.16 В США началась эпидемия венерических инфекций

22.10.16 В Москве количество ВИЧ-инфицированных выросло вдвое

24.10.15 В ВОЗ собираются провести пробные испытания первой вакцины от малярии на детях

28.04.14 Массовая вспышка дизентерии в Новоуткинске.

21.04.14 Обновлены требования по профилактике инфекционных и паразитарных болезней в России

Обучение:
Реклама:
Мультимедиа:
CD "Руководство и атлас по инфекционным и паразитарным болезням человека", 2008 год New!
Найди себе доктора!
Для студентов:
Симптомы и синдромы
Справочники и пособия
Вопросы и ответы
Для специалистов:
Компетентное мнение
Руководящие документы
Справочники и пособия
Статьи и обзоры
Авторефераты
Реестр специалистов
Визитные карточки
Синдромы и симптомы
Микроскоп от А до Я
Новые книги
Конференции
Общества
О "Вестнике..."
Сайты:

Видео о Водном туризме. Продажа товаров для Водного спорта
best-kitchen.ru
Цены и аналитика. Вся информация! Куплю стеллаж
leomebel.ru

Оглавление Этиопатогенетическая терапия репликативных
форм вирусных гепатитов В и С

Глава 3. Интерферонотерапия

Основным противовирусным препаратом, используемым при лечении вирусных гепатитов В (ГВ) и С (ГС) в течение многих лет является интерферон. Интерфероны представляют собой низкомолекулярные внутриклеточные белки, обладающие противовирусным и иммуномодулирующим эффектом. Международным комитетом по номенклатуре интерферонов в 1980 г. была рекомендована для их обозначения аббревиатура “ИФН”, а для основных антигенных типов ИФН альфа, бетта, гамма. ИФН-альфа - лейкоцитарный интерферон, продуцируемый в организме В-лимфоцитами, нулевыми лимфоцитами, макрофагами. ИФН-бетта - фибробластный, продуцируется фибробластами, эпителиальными клетками, макрофагами. ИФН-гамма - иммунный , вырабатывается Т и NK лимфоцитами (5). В настоящее время выделяют два типа ИФН I и II типа. Разделение на типы связано с тем, что в зависимости от условий одни и те же клетки могут вырабатывать как альфа-ИФН, так и бетта-ИФН и альфа-ИФН, которые в основном обладают противовирусной активностью и являются ИФН I типа в отличие от гамма-ИФН II типа, являющимся универсальным эндогенным иммуномодулятором. Противовирусный эффект ИФН осуществляется путем нарушения репликации вируса в клетках за счет подавления процессов трансляции вирусных белков. ИФН активизирует внутриклеточные ферменты, разрушающие вирусные иРНК (28). Кроме этого, ИФН усиливает активность естественных киллеров, цитотоксических Т-клеток и экспрессию антигенов HLA -1 класса на поверхности инфицированных клеток, запуская механизм их уничтожения (29,30).

В настоящее время в клинической практике применяются натуральные и рекомбинантные ИФН.

К природным или натуральным ИФН относятся следующие препараты:

Альфаферон - выпускается фирмой Alpha Wassermann Италия. В настоящее время препарат проходит стадию регистрации

Вэлферон - выпускается фирмой Glaxo Wellcome, лимфобластоидньгй интерферон п 1, представляющий собой натуральную смесь нескольких подтипов интерферонов альфа. Препарат выпускается в дозах по 3 и 10 млн. ME.

Эгиферон - человеческий лейкоцитарный ИФН альфа фирмы EGIS Венгрия выпускается в дозе по 3 млн ME для инъекций и в виде глазной мази.

Рекомбинантные интерфероны:

Реаферон - ИФН альфа 2а производства НПО Вектор Фарм. Форма выпуска лиофилизированный порошок в ампулах по 1 млн ME для внутримышечного введения.

Роферон -А -ИФН альфа 2а производства фирмы Ф. Хоффманн - Ля Рош Швейцария. Выпускается во флаконах со стерильным порошком для приготовления раствора по 3,4,5, 9 или 18 млн. ME.

Интрон А - -ИФН альфа 2Ь производства фирмы Schering Plough США, выпускается во флаконах по 3,5,10 млн. ME.

Реальдерон - ИФН альфа 2Ь производства BIOFA Литва, в ампулах по 1. 3, 6 млн. ME.

Виферон- ИФН альфа 2Ь,выпускается фирмой “БКИ” Россия в форме ректальных свечей по 150 тыс. ME и 500 тыс. ME.

Рекомбинантные ИФН в отличие от натуральных содержат определенные субтипы, на которые при длительном употребление этих препаратов вырабатываются нейтрализующие антитела. При лечение ИФН альфа 2а антитела вырабатываются у 20-30%, а при употребление ИФН альфа 2b у 5 - 10% (9). Считается, что ИФН альфа 2b наиболее близок по своей структуре к природному ИФН и благодаря этому слабее индуцирует выработку нейтрализующих антител, чем ИФН альфа 2а. Лимфобластоидный ИФН альфа менее иммуногенный, так как каждый из его подтипов представлен в меньшей концентрации, чем в рекомбинантном , который состоит всего из одного подтипа. Учитывая это, лимфобластоидный ИФН альфа назначается пациентам, у которых выработались нейтрализующие антитела на рекомбинантный ИФН. ИФН вводится подкожно или внутримышечно. Абсорбция препарата из места инъекции составляет 100%, а концентрация в плазме достигает своего максимального уровня через несколько часов. ИФН не связывается с белками плазмы и проникает во внесосудистое пространство без изменений (12). В результате проведенных исследований по разработке оптимальных доз ИФН было установлено, что высокие дозы ИФН ведут не к стимуляции, а подавлению активности макрофагов и натуральных киллеров (13). Доказано так же, что увеличение дозы сверх оптимальной может привести к уменьшению экспрессии рецепторов к ИФН и ухудшению результатов терапии (22). При лечении ИФН альфа у пациентов могут отмечаться разнообразные побочные эффекты, зависящие от дозы и длительности ИФН терапии. Ранние осложнения наблюдаются на 1 - 2 недели терапии. К ним относятся: лихорадка, ознобы, мышечные боли, снижение аппетита, тошнота, головная боль и плохой сон. Редкими ранними осложнениями являются: некроз кожи. гипотония, эпилептические припадки и сахарный диабет.

Поздние осложнения, возникающие после 2 - 3 недели терапии: снижение веса, подавление кроветворения в костном мозге, обратимое выпадение волос. Редкие поздние осложнения - эмоциональная лабильность, депрессия, периферическая нейропатия, аутоиммунные заболевания щитовидной железы, выработка аутоантител, ретинопатия (17,20,32).

Побочные эффекты, по данным Р. Ю. Арипенко с соавт. (1998 г.) полностью отсутствуют при использование виферона, благодаря наличию в нем антиоксидантов, оказывающих протективное действие.

Интерферонотерапия вирусного гепатита В

Несмотря на 20 летний опыт лечения ИФН вирусного ГВ, до настоящего времени нет единого мнения об использования ИФН альфа в терапии острой формы ГВ. По мнению многих авторов ИФН альфа целесообразно назначать при угрозе развития хронической формы заболевания. Такая форма острого ГВ характеризуется легким течением и наличием в крови в течение более 45 дней маркеров репликации - HBcIgM, HBeAg, HBV-DNK.

С.Н. Соринсон (1996 г.) предлагает при этой форме заболевания назначать ИФН альфа в дозе 2-3 млн. ME в сутки первые три дня ежедневно, а затем через день в течение 3 недель, если же развивается прогредиентная форма заболевания, то доза должна быть увеличена до 5 млн ME в сутки. Терапия проводится в течение 4-6 месяцев.

Однако основным показанием к ИФН терапии является хроническая форма ГВ с высокой репликативной активностью. Эффективность ИФН терапии зависит от ряда факторов, которые необходимо учитывать при отборе больных.

  1. Молодой возраст (до 45-50 лет)
  2. Длительность заболевания
  3. Отсутствие гистологических признаков переход в цирроз
  4. Пол (наибольший эффект наблюдается у женщин) Имеет также значение исходный уровень биохимических показателей. Считается, что наибольший эффект следует ожидать у лиц с высокими начальными показателями активности АлАТ (более чем в 3 раза выше нормы) и при отсутствии синдрома холестаза. Кроме этого на более успешную терапию позволяют надеяться: отсутствие других вирусов гепатита и ВИЧ у пациента, низкий титр HBV-DNK и наличие анти-HbcIgM(18,27).

Наркоманам и алкоголикам, страдающим хроническим ГВ, ИФН терапия может быть проведена через 6 месяцев после полного отказа от употребления наркотиков и алкоголя. Основными противопоказаниями к проведению терапии ИФН служат: тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, легких, почек. декомпенсированный сахарный диабет. ИФН терапия противопоказана больным с психическими расстройствами и аутоиммунными заболеваниями (20, 31). Больным, страдающим аутоиммунными заболеваниями целесообразно проводить терапию вэлфероном. Относительным противопоказанием является цирроз печени. По данным различных авторов, эффективность от терапии ИФН альфа при хронической форме ГВ не превышает 30-40 % (6). При оценке эффективности проводимой терапии следует руководствоваться следующими показателями: 1. подавление вирусной репликации (исчезновение HBV-DNK и HBcIgM) и сероконверсия от HBeAg и HBsAg к НВеАЬ и HBsAb 2. транзиторное повышение активности АлАТ (выше исходного в 3-10 раз ) между 4-24 неделями терапии. Рекомендуемые дозы ИФН альфа при лечении хронического ГВ колеблются в широких пределах от 2,5 млн ME до 10 млн ME. Нет единого мнения и в отношении кратности введения и длительности курса терапии. Так, ряд авторов рекомендует вводить ИФН ежедневно в течение 4 месяцев (25). Другие указывают на необходимость введения ИФН 3 раза в неделю в течение от 6 до 12 месяцев (27,15). Большинство клиницистов считают, что наиболее оптимальной схемой терапии ИФН является введение препарата в дозе 3-5 млн ME , 3 раза в неделю в течение 6 месяцев (7,8,26). По нашим наблюдениям эта схема терапии ИФН хронического ГВ является наиболее рациональной.

Интерферонотерапия вирусного гепатита С

Необходимость терапии ИФН альфа острой формы вирусного гепатита С (ГС), в отличие от острой формы ГВ, с учетом высокой степени его хронизации и возможности развития гепатокарциномы не вызывает сомнений. Однако, данные литературы по этому вопросу неоднозначны. Рекомендуемые дозы ИФН альфа для лечения острой формы ГС колеблются от 3 млн ME до 10 млн ME в сутки. Апросина З.Г. (1996 г.) рекомендует назначать ИФН при этой форме заболевания в дозе 3 млн ME в сутки 3 раза в неделю в течение 3 месяцев или по 10 млн ME до нормализации показателей активности АлАТ. Некоторые авторы также рекомендуют вводить ИФН в больших дозах по 10 млн ME в сутки до нормализации активности АлАТ и АсАТ с последующим назначением ИФН альфа по 3 млн ME 3 раза в неделю в течение 6 месяцев (6). Существует схема использования ИФН альфа по 5 млн ME 3 раза в неделю в течение 2 месяцев и далее по 3 млн ME 3 раза в неделю 4-10 месяцев. Следует указать, что процент эффективности проводимой терапии при всех 3 схемах практически одинаков.

Основной формой HCV инфекции при которой используется ИФН альфа является хронический ГС. Отбор больных для проведения терапии ИФН при гепатите С осуществляется по тем же критериям ,что и при гепатите В. Кроме этого , при гепатите С имеет значение геном вируса, которым инфицирован больной. ИФН оказывает положительный эффект при инфицировании 2 или 3 генотипом вируса. При морфологическом исследовании биоптата печени необходимо учитывать содержание железа в ткани печени. При более низком его содержании эффективность ИФН терапии выше. На основании рандомизированных контролируемых исследований, проведенных в Европе и США, разработана схема терапии ИФН альфа хронического ГС - по 3 млн ME 3 раза в неделю в течение 6 месяцев (14 ,19).

П.Е. Крель (1997- г.) ссылаясь на данные Европейской группы по изучению HCV, указывает, что наиболее оптимальной является доза 5 млн ME 3 раза в неделю в течение 12-18 месяцев. Повышение дозы препарата до 10 млн ME в сутки не дает увеличения процента положительных результатов (24). Наибольшее значение имеет удлинение продолжительности курса лечения (21 ,23). Положительных эффект от проводимой терапии оценивается по нормализации уровня активности АлАТ и исчезновению HCV-PHK при постановке реакции ПЦР. Гистологический контроль эффективности проводится через 6 месяцев. Больных с нормальной активностью АлАТ и отсутствием признаков активности процесса в печени через 6 и более месяцев лечения можно расценивать как находящихся в полной ремиссии, даже если у них определяются анти HCV, а в крови выявляется реакцией ПЦР циркулирующая HCV-PHK. Если после первого курса ИФН терапии, проведенного с положительным эффектом развивается рецидив заболевания, то повторный курс, как правило дает положительный эффект тоже, но его желательно проводить природным ИФН альфа, учитывая вероятность выработки нейтрализующих антител после первого курса (10).

Рекомендуемые схемы терапии ИФН альфа при хронической форме ГС:

  1. ИФН альфа по 3 млн ME 3 раза в неделю в течение 6 месяцев
  2. ИФН альфа по 3 млн ME 3 раза в неделю в течение 12-18 месяцев
  3. ИФН альфа по 5 млн ME 3 раза в неделю в течение 12-18 месяцев Эффективность лечения ИФН может быть улучшена в сочетании с нестероидными противовоспалительными препаратами. Эти препараты блокируют выработку простагландина Е2 и увеличивают в 2,5 концентрацию олигоаденилатсинтазы, связанной с противовирусным действием ИФН (11).

С этой целью может использоваться индометацин в дозе 100 мг в сутки или кетопрофен в суточной дозе 200 мг в течение месяца. ИФН альфа назначается по 3 млн ME 3 раза в неделю в течение 6 месяцев. Наиболее перспективной комбинацией является сочетание комбинацией ИФН альфа с урсодезоксихолевой кислотой. Кислота назначается в дозе 10-15 мг/кг в сутки в течение 6 месяцев, а ИФН по 3 млн ME 3 раза в неделю в течение 6 месяцев. Такую комбинацию полезно использовать при наличие у больных синдрома холестаза. Урсодезоксихолевая кислота не влияет на уровень HCV-PHK , но способствует снижению активности аминотрансфераз (33).

Большое количество больных, резистентных к монотерапии противовирусными препаратами, и высокая частота рецидивов побудили к поиску наиболее рациональных схем комбинированной терапии. Учитывая, наличие мутантных штамов ГВ и ГС, их чрезвычайную изменчивость (по нашим данным HBeAg негативный вариант ГВ выявляется у 38 % больных хроническим гепатитом), возможность обнаружения одновременно двух генатипов вируса ГС, а также наличие вирусной микст инфекции, необходимо использовать сразу два или три противовирусных препарата с разной направленностью воздействия на вирус (8).

Перспективной схемой терапии является комбинация ИФН альфа с ингибиторами обратной транскриптазы, относящимся к группе аналогов нуклеозидов (азидотимидин, ламивудин. фамцикловир, рибавирин) и ингибиторами протеазы (криксиван, инвираза) (1.3,16,18). Целесообразно перед началом курса противовирусной терапии провести санацию желчевыделительных путей. С этой целью больным назначается курс антибактериальных средств (трихопол по 0,25 или ,5 г, тиберал по 500 мг течение 5-7 дней) и комбинированные желчегонные препараты (аллохол).

Рекомендуемые схемы комбинированной противовирусной терапии.

Вирусный гепатит В прогредиентное течение ИФН альфа по 3-5 млн ME 3 раза в неделю в течение 3-4 месяцев в сочетании:

  • с ламивудином по 150 мг 2 раза в день 2-3 месяца,
  • с азидотимидином по 200 мг 4 раза в день 2-3 месяца.
  • с фамцикловиром по 500 мг 3 раза в день 2 месяца.

Мы использовали комбинацию азидотимидина по 200 мг 4 раза в день 1 -1,5 месяца с ИФН альфа в дозе 3 млн ME 3 раза в день 1-2 месяца. При диспансерном наблюдении в течение года за группой больных, получавших терапию по данной схеме, рецидивов не наблюдалось. На эффективность такой схемы терапии затяжных форм ГВ указывает также Е.Н. Виноградова (1997).

При лечении хронической формы ГВ противовирусные химиопрепараты рекомендуется назначать прерывистыми курсами продолжительностью по 1-2 месяца с интервалом между ними 1-2 месяца. Весь курс составляет 6-12 месяцев с возможной сменой препарата. ИФН альфа назначается в дозе 3 млн ME 3 раза в неделю в течение всего курса терапии. Противовирусные препараты, используемые при лечении хронического ГВ:

  1. Ламивудин по 150-300 мг 1 -2 раза в сутки
  2. Фамцикловир по 500 мг 3 раза в сутки
  3. Азидотимидин по 200 мг 4 раза в сутки
  4. Криксиван по 400-600 мг 3 раза в сутки.

Если у больного преобладают признаки аутоиммунного процесса, то более рационально сочетание двух противовирусных химиопрепаратов с разной направленностью действия без ИФН альфа (криксиван по 1200-1800 мг в сутки или инвираза по 1800 мг в сутки в сочетают с фамцикловиром по 1500 мг в сутки или азидотимидином по 1200 мг в сутки). Возможно использование у этой категории больных виферона по 1 млн ME 3-4 раза в неделю в комбинации с каким-либо противовирусным препаратом. При лечении вирусного гепатита С рекомендуется применять рибавирин или азидотимидин. ИФН альфа назначается в дозе по 3 млн ME 3 раза в неделю сроком на 6-12 месяцев. Рибавирин по 600-1200 мг в сутки в течение 6 месяцев или азидотимидин по 800 мг в сутки на такой же срок. В последние годы в терапии вирусных гепатитов В и С стали использовать синтетический супериндуктор интерферона - неовир (7). Данный препарат мы использовали при лечении затяжных форм острого вирусного гепатита В и вирусного гепатита С, начиная с 1996 года.

Наибольший эффект от использования неовира нами был получен при лечении им вирусного гепатита С в комбинации с азидотимидином. Неовир вводился по 250 мг внутримышечно через день. После проведения курса неовира, который равнялся 5-7 инъекциям, больным назначался азидотимидин по 800 мг в сутки в течение месяца. Противовирусная терапия HDV и HGV практически отсутствует. Интерферонотерапия при HDV инфекции менее эффективна, чем при HBV инфекции. Возможно, наиболее оправданным является использование для этих больных комбинации двух противовирусных химиопрепаратов с разной направленностью действия на вирус.

Литература


© Коллектив авторов, 1998-2013, Почтовый адрес: 195009, Санкт-Петербург, а/я 16


 

Высококачественный доступ в Интернет предоставлен ГНУ "Вузтелекомцентр" и его структурным подразделением UniTel.

  ВНИМАНИЕ:  Информация, представленная на данном сайте, не должна использоваться для самостоятельной диагностики и лечения, и не может служить заменой очной консультации врача!