www.infectology.ru
Новое:  Анизакидоз Актуально: Клещевые инфекции ISSN 1609-9877
  Главная/Новости
Поиск по сайту Поиск на сайте  
Вопросы:: Вы можете задать свой вопрос специалистам в области инфекцинных болезней и паразитологии.
Для всех:
Инфектология для всех
Новые книги
Советы путешественнику
Календарь прививок
Глистные инвазии человека New!
Мифы и легенды
Реестр специалистов
Последние новости: RSS 2.0

22.10.16 В США началась эпидемия венерических инфекций

22.10.16 В Москве количество ВИЧ-инфицированных выросло вдвое

24.10.15 В ВОЗ собираются провести пробные испытания первой вакцины от малярии на детях

28.04.14 Массовая вспышка дизентерии в Новоуткинске.

21.04.14 Обновлены требования по профилактике инфекционных и паразитарных болезней в России

Обучение:
Реклама:
Мультимедиа:
CD "Руководство и атлас по инфекционным и паразитарным болезням человека", 2008 год New!
Найди себе доктора!
Для студентов:
Симптомы и синдромы
Справочники и пособия
Вопросы и ответы
Для специалистов:
Компетентное мнение
Руководящие документы
Справочники и пособия
Статьи и обзоры
Авторефераты
Реестр специалистов
Визитные карточки
Синдромы и симптомы
Микроскоп от А до Я
Новые книги
Конференции
Общества
О "Вестнике..."
Сайты:


Я. Д. Ющук, М. Ю. Малиновский, А, В. Сундуков

СИСТЕМНАЯ ЭНЗИМОТЕРАПИЯ (ВОБЭНЗИМ, ФЛОГЭНЗИМ) В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ

Московский государственный медико-стоматологический университет

Актуальность проблемы вирусных гепатитов обусловлена высокой заболеваемостью, развитием тяжелых и хронических форм болезни с угрозой летальных исходов [9, 12]. По оценкам экспертов ВОЗ, общая численность больных хроническими гепатитами в мире превышает 1 млрд. человек (Ghendon Y. Z., 1993). Ежегодно смертность от этих болезней в мире составляет более 2 млн. человек (Morel P., Aufrere А., 1992 г.). В Российской Федерации также отмечается рост заболеваемости как гепатитом С, так и гепатитом В. В России проблема вирусных гепатитов усугубляется быстрым нарастанием показателей заболеваемости среди молодых людей из-за роста внутривенного употребления наркотиков и пренебрежения средствами индивидуальной защиты.

В настоящее время предложено большое количество методов лечения вирусных гепатитов. Среди них а-интерферон до сих пор считается стандартным лечебным средством. В последнее время появились сообщения о приеме внутрь рибавирина. Однако они дают ряд нежелательных побочных эффектов и после лечения ими нередки рецидивы. Еще одной немаловажной причиной ограниченного применения этих препаратов является их высокая стоимость.

Применение системной энзимотерапии (СЭТ) является патогенетически обоснованным, безопасным с точки зрения побочных эффектов и менее дорогим [7, 8, 27].

Энзимы (от греч. en zyme — в дрожжах), или ферменты (от лат. Fermentatio — брожение), представляют собой высокоспециализированный класс веществ белковой природы, используемый живыми организмами в качестве катализаторов для осуществления множества взаимосвязанных химических реакций [1].

Основоположниками системной энзимотерапии (СЭТ) принято считать профессора Макса Вольфа и биохимика Хелену Бэнитез, которые около 30 лет назад разработали смеси, состоящие из энзимов растительного и животного происхождения в оптимально подобранных комбинациях и концентрациях. Эти смеси получили название "энзимные смеси Вольфа и Бэнитез", а несколько позже было принято сокращение ВОБЭэнзимы. В современных справочниках они известны под названиями "вобэнзим" (Wobenzym), "флогэнзим" (Phlogenzym) и "ВОБЭMyroc" (Wobe-Mugos). Протеолитические ферменты, являющиеся основной составной частью препаратов СЭТ согласно международной номенклатуре ферментов относятся к классу гидролаз (3), подклассу пептидгидролаз (3.4), подподклассу пептидилпептидгидролаз (3.4.21). Эти ферменты расщепляют преимущественно внутренние пептидные связи в белках. В состав препаратов СЭТ входят протеолитические ферменты животного происхождения — химотрипсин, трипсин, панкреатин (смесь трипсина и амилазы), амилаза и липаза, растительного — папаин и бромелаин, а также рутин в разных количественных соотношения [3, 8, 15].

Процесс протеолиза контролируется в организме специфическими белками — ингибиторами, которые обладают способностью образовывать с протеиназами комплексы, в составе которых фермент полностью или частично утрачивает свою каталитическую функцию [3, 30]. По современным представлениям эти ингибиторы являются компонентами универсальной системы, предохраняющей организм от неконтролируемого, избыточного протеолиза. В регуляции активности протеиназ основную роль играют 4 плазменных (сывороточных) ингибитора: а1-ингибитор протеиназ, а2-антиплазмин, антитромбин III, а2-макроглобулин (а2-М). Механизм их действия основан на том, что ингибитор является высокоспецифическим субстратом - мишенью для фермента, подвергаясь ограниченному протеолизу. Среди указанных ингибиторов особое положение занимает высокомолекулярный гликопротеин а2-М [14, 26].

Важнейшим его свойством является то, что при взаимодействии с этим белком каталитический центр фермента не принимает непосредственного участия, а остается свободным, но недоступным для большинства высокомолекулярных белков. Такое взаимодействие а2-М с протеиназами, изначально обладающими широким спектром субстратного действия, обеспечивает образование стабильного комплекса с ограниченными ферментативными возможностями. Поэтому а2-М правильнее называть рестриктором (ограничителем) ферментативной функции протеаз, а не их ингибитором. В условиях избытка ингибиторов (т. е. в организме) ферменты вступают во взаимодействие с а2-М по типу конкурентного ингибирования, остальные плазменные ингибиторы перестают играть существенную роль, а протеолитические реакции в дальнейшем осуществляются комплексом фермент - а2-М [14, 23, 26].

Возможность всасывания неизмененных белковых молекул из кишечника в кровь раньше вызывала сомнение из-за противоречия с классической теорией пищеварения [13]. Было предложено 3 пути проникновения энзимов в кровь: инкреторный (Janowitz H., Hollander F. в 1951 г.), экскреторный, предполагающий последующее всасывание, и экскреторно-инкреторный [8]. В настоящее время получены убедительные данные, свидетельствующие о возможности всасывания ферментов в кишечнике, несмотря на привлекательность объяснения наличия в крови протеолитических энзимов только инкреторным путем. Основными механизмами резорбции белковых молекул в нерасщепленном виде, являются: 1) рецептор-опосредованный эндоцитоз (пиноцитоз); 2) пиноцитоз без наличия специфических рецепторов к подвергающимся всасыванию молекулам; 3) эндоцитоз через М-клетки кишечника; 4) межклеточное просачивание (парацеллюлярная диффузия); 5) персорбция [10, 13, 21}. Результатом процесса, названного А. М. Уголевым трансцитозом (сочетание эндо- и экзоцитоза) [10], является прохождение полностью или частично интактных высокомолекулярных соединений (в том числе энзимов) через кишечную стенку.

Эффективность пиноцитоза значительно увеличивается при наличии специфических рецепторов к молекуле, подвергающейся активному захвату. В этом и состоит механизм рецептор-опосредованного эндоцитоза, описанного J. Goldstein и соавт. [8]. Были получены неоспоримые доказательства присутствия на стенке кишечника 3 видов таких рецепторов, активирующихся в результате протеолиза (proteinase-activating receptor — PAR) [24]. Большую роль в процессе рецепторопосредованного эндоцитоза играют так называемые микроскладчатые клетки (М-клетки) или энтероциты, ассоциированные с лимфоидными фолликулами (FAE-клетки).

Кратко охарактеризовать резорбцию энзимов можно следующим образом: 1) всасывание протеиназ происходит несколькими путями, важнейшим из которых является рецепторопосредованный эндоцитоз, причем при этом не нарушается их нативная структура и не отмечается потеря ферментативной активности; 2) благодаря собственной устойчивости к протеолитическому расщеплению и способности воздействовать на структуры клеточной стенки протеиназы обладают целым рядом преимуществ по отношению к другим молекулам пептидов; 3) активации иммунного ответа не происходит вследствие маскировки антигенных детерминант энзимов; 4) резорбировавшись в кровь в интактном виде с сохранением своих основных свойств, ферменты имеют возможность оказывать системное воздействие на организм.

Энзимные препараты обладают противоотечным и анальгезирующим свойствами, улучшают микроциркуляцию и реологию крови и как следствие метаболизм тканей в месте повреждения, оказывают иммуномодулирующее действие на стадии клеточной реакции. Наличие этих свойств обусловливает применение препаратов СЭТ в лечении вирусных гепатитов.

Как уже было сказано ранее, протеиназы осуществляют свою функцию в связанном с а2-М состоянии. Взаимодействие макроглобулина с протеиназой приводит к образованию биологически активной молекулы - лиганда для клеточных рецепторов. К настоящему времени известны 2 типа х-рецепторов: 1) протеин, связанный с рецептом к липопротеидам низкой плотности/а2-М-рецептор - рецептор эндоцитозного типа, экспрессированный на макрофагах, гепатоцитах и других клетках [14]; 2) сигнальный рецептор, обнаруженный на клетках моноцитарного происхождения [23]. Не исключено, что часть эффектов СЭТ осуществляется через PAR энтероцитов и гладкомышечных клеток кишечника [24].

Протеолитические ферменты, поступающие перорально, оказывают свое действие через лимфоидные образования кишечной стенки - пейеровы бляшки. Благодаря этому протеиназы влияют на течение системных иммунных реакций. Попадая в кровяное русло, энзимы в составе комплекса с а2-М поступают в печень. Комплексы а2-М-протеиназа через рецепторы 1-го и 2-го типов активизируют макрофаги печени (клетки Купфера), а также гепатоциты, что приводит к изменению их метаболизма. В результате увеличивается антитоксическая функция печени, происходит активация неспецифической резистентности всего организма.

Комплексы а2-М-протеиназа поступают с общим кровотоком к клеткам, несущим на своей поверхности рецептор к активированному а2-М, т. е. к макрофагам — клеткам системы мононуклеарных фагоцитов (СМФ) [11]. Результатом активации СМФ является усиление фагоцитоза, ускорение процессинга и презентации антигена, регуляции выделения интерлейкинов (монокинов). Активная форма а2-М при взаимодействии с рецепторами на поверхности клеток, продуцирующих цитокины, по всей вероятности, регулирует как активность синтеза, так и число рецепторов к определенным факторам роста. Это в итоге способствует удалению или, напротив, сохранению отдельных цитокинов в очаге патологии [16, 20]. Важно отметить следующий факт: несмотря на то что на всех клетках обнаруживается рецептор фактора некроза опухолей (ФИО), только дефектные клетки связываются с ФИО и разрушаются. Экспериментально доказано дозозависимое увеличение продукции ФНОа, интерлейкинов-1β и 6 мононуклеарными клетками [18, 25]. P. Leskovar и соавт. [22] обнаружили увеличение активности макрофагов на 700%, а естественных киллерных клеток (ЕКК) — на 1300%. Затем было показано увеличение количества Т-хелперов и цитотоксических Т-лимфоцитов при введении энзимов. Kim и соавт. обнаружили увеличение числа розеткообразующих Т-лимфоцитов на фоне приема СЭТ [19].

Влияние СЭТ на систему интерферонов на примере больных хламидиозом исследовали Г. Т. Сухих и соавт. [28]. После применения СЭТ способность лейкоцитов продуцировать интерфероны значительно повысилась или, в случае ее отсутствия, появилась заново. Лечение энзимами привело в норму и уровни сывороточных интерферонов, а также нормализовало их спонтанную продукцию лейкоцитами.

Энзимы корректируют уровень адгезивных молекул через рецепторы или макрофаги путем снижения активности эндотелиальных клеток относительно экспрессии молекул адгезии [29]. Возможно, увеличение количества комплексов а2-М-протеиназа дает сигнал к переходу воспалительного процесса в завершающую стадию.

Энзимы резко снижают концентрацию иммунных комплексов (ИК), предупреждают их осаждение и связывание с тканями, а также угнетают продукцию вновь синтезируемых И К [7]. Вероятнее, механизмы снижения количества циркулирующих ИК (ЦИК) связаны прежде всего с более активным захватом ИК макрофагами различных органов и уменьшением их продукции вследствие торможения процесса альтерации клеток в очаге аутоиммунного воспаления.

Протеиназы в комплексе с а2-М способны расщеплять медиаторы воспаления, что является одним из механизмов анальгетического, противоотечного и противовоспалительного действия ферментов [31].

Возможным вариантом действия энзимов на механизм фибринолиза является стимуляция протеиназами продукции активаторов плазминогена, в свою очередь приводящих к образованию плазмина, который обладает фибринолитическими свойствами [4]. Положительное действие на микроциркуляцию энзимы оказывают не только за счет торможения агрегации тромбоцитов, влияния на адгезивные молекулы и процесс фибринолиза, но и за счет повышения деформабельности эритроцитов [17]. При этом энзимы не влияют на синтез протромбина в печени.

За 30 лет опубликовано значительное количество научных работ по изучению свойств энзимов и применению в клинической практике СЭТ. СЭТ используется в лечении множества заболеваний в различных областях медицины. Между тем широкого применения в лечении инфекционных болезней, в частности вирусных гепатитов, СЭТ пока не имеет. Имеются единичные сообщения по применению этих препаратов при гепатитах различной этиологии.

Использование препаратов СЭТ при токсических гепатитах обосновано в экспериментальных исследованиях на крысах, выполненных под руководством И. С. Чекмана [5]. Эти опыты свидетельствуют о повышении антитоксической функции печени, что выражалось в ускоренной нормализации биохимических показателей.

А. М. Василенко и соавт. [2] изучали эффективность вобэнзима в комплексном лечении больных с хроническим аутоиммунным гепатитом и хроническими вирусными гепатитами со слабовыраженной и умеренной степенью активности. Анализ данных в обеих группах выявил следующие результаты: отмечено более быстрое уменьшение зуда, желтухи и диспепсических явлений, размеров печени и селезенки, ускорение кровотока в воротной вене, более выраженное снижение ЦИК, трансаминаз, IgG и IgM, гамма-глобулинов, ускорился регресс холестаза. В группе больных с хроническими вирусными гепатитами отмечалась положительная динамика маркеров гепатита В. У пациентов, получавших вобэнзим, не было зарегистрировано побочных эффектов.

Схожие результаты были получены Е. И. Шабуниной и соавт. 20 детей с хроническим гепатитом В принимали вобэнзим, что привело к увеличению числа Т-лимфоцитов, достоверному снижению содержания IgG и ЦИК, уменьшению виремии в среднем на 50%.

В. Т. Николаев и соавт. исследовали терапевтическую эффективность сочетанного применения белосорба П, обладающего выраженной адсорбционной активностью, и вобэнзима у больных вирусным гепатитом В [6]. Полученные данные позволили авторам констатировать, что применение белосорба и вобэнзима в комплексной терапии вирусного гепатита В улучшает прогноз заболевания за счет более активного восстановления функционального состояния печени.

G. Stauder, S. Kabil [27] сравнивали эффективность препарата Флогэнзим с эффективностью интерферона-α (ИФН-α), рибавирина и традиционной поддерживающей терапии. Исследование проводилось на 80 добровольцах с "чистым" хроническим прогрессирующим гепатитом С. Установлено, что терапевтический эффект у больных в группе поддерживающей терапии был минимальным, в группе получавших рибавирин - слабым, а интерферон-α и флогэнзим - значительным. ПЦР-тест продемонстрировал 50% элиминацию вируса в группе пациентов, получавших флогэнзим. При глобальной оценке также была выявлена хорошая переносимость энзимотерапии.

Таким образом, предварительные исследования показывают обнадеживающие результаты применения СЭТ в лечении вирусных гепатитов. Резорбируясь из кишечника в кровь в связанном состоянии в комплексе с маскирующими их антигенные детерминанты транспортными белками без потери при этом фармакологической активности, протеолитические ферменты обладают способностью действовать системно. Энзимные препараты оказывают иммуномодулирующее действие на стадии клеточной реакции: увеличивают активность макрофагов, ЕКК, стимулируют синтез ФИО и интерлейкинов, ликвидируют блокаду физиологической продукции интерферона в лейкоцитах, препятствуют возникновению аутоиммунного процесса путем подавления чрезмерного образования ИК и оптимизации их клиренса. Препараты обладают противоотечным и анальгезирующим действием, улучшают микроциркуляцию и как следствие метаболизм тканей в очаге воспаления. Энзимные препараты положительно влияют на антитоксическую функцию печени, ускоряют нормализацию лабораторных показателей, общего состояния пациентов, восстанавливают функциональную активность печени. Следует отметить хорошую переносимость ферментов и отсутствие нежелательных побочных эффектов. Перспективность применения энзимных препаратов диктует необходимость дальнейшего проведения исследования.

ЛИТЕРАТУРА

  1. Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. Биологическая химия. – М., 1990.
  2. Василенко А. М., Швец С. В. Вобэнзим в комплексной терапии хронических заболеваний печени. — Днепропетровск, 1996.
  3. Веремеенко К. Н., Голобородько О. П., Кизим А. И. Протеолиз в норме и при патологии. — Киев, 1988.
  4. Веремеенко К. Н., Коваленко В. Н., Кизим А. И., Терзов А. И. Н Укр. кардиол. журн. - 1999. - № 2. - С. 46-50.
  5. Корпан М. И., Корпан Н. Н., Чекман И. С., Фиалка В. //Доповiдi. Нац. акад. наук Украiнi. - 1997. - № 9. - С. 184-187.
  6. Николаев В. Г., Матящ В. И., Кононенко В. В. // Сборник науч. тр. Международной науч.-практ. конф. инфекционистов и эпидемиологов Украины. — Киев, 1998.
  7. Системная энзимотерапия. Современные подходы и перспективы. - СПб., 1999.
  8. Системная энзимотерапия. Теоретические основы, опыт клинического применения / Под ред. К. Н. Веремеенко, В. Н. Коваленко. - Киев, 2000.
  9. Соринсон С. Н. Инфекционные болезни в поликлинической практике. - СПб.. 1993.
  10. Уголев А. М. Эволюция пищеварения и принципы эволюции функций: элементы современного функционализма. - Л., 1985.
  11. Фрейдлин И. С. Система мононуклеарных фагоцитов. — М., 1984.
  12. Ющук Н. Д., Царегородцев А. Д. (ред.) Лекции по инфекционным болезням. — М., 1996.
  13. Absorbtion of Orally Administered Enzymes / Eds M.L.G.Gardner, K.-J. Steffens. - Berlin, 1995.
  14. Banner J. C., Badgett A., Hoffman M., Lindroos P. M. //J. Biol. Chem. - 1995. - Vol. 270, N 11. - P. 6389-6395.
  15. Carell R. W., Jeppson J. O., Laurett С. В. et al. // Nature. -1982. - Vol. 298, N 5872. - P. 329-334.
  16. Desser L., SakalovaA., Zavadova E. et al.//Int. J. Immunother. - 1997. - Vol. 13, N 3/4. - P. 121-130.
  17. Ernst E., MatraiA. // Klin. Wschr. - 1987. - Bd 65. - S. 994.
  18. Hemandes-Caselles Т., Stutman O. // J. Immunol. - 1993. -Vol. 151. N 8. - P. 3999-4012.
  19. Kirn J. P., Wa W. S., Kirn S. J. // J. Korean Surg. Soc. - 1991. - Vol. 23. - P. 12.
  20. Klaschktt F. // Forum Med. - London, 1996.
  21. Kolac C., Strelchhan P., Lehr C. M. // Eur. J. Pharm. Biopharm. - 1996. - Vol. 42, N 4. - P. 222-232.
  22. Leskovar P. // Dtsch. Z. Onkol. - 1990. - Bd 18. - S. 120-124.
  23. Misra U. K., Gawdi G., Pizzo S. V. // J. Cell Biochem. - 1996. - Vol. 61, N 1. - P. 61-71.
  24. MoUno M., Raghunath P. N., Kuo A. et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 1998. - Vol. 18. - P. 825-832.
  25. Schiller J. H., Witt P. L, Storer B. et al. // Cancer (Philad.). -1992. - Vol. 69, N 2. - P. 562-571.
  26. Sottrup-Jensen L. // J. Biol. Chem. - 1989. - Vol. 264, N 20. -P. 11539-11542.
  27. Stauder G., Kabil S. // Int. J. Immunother. - 1997. - Vol. 13, N 3/4. - P. 153-158.
  28. Sukhikh G. Т., Loginova N. S., Faizullin L. Z. et al. // Ibid. -P. 131-133.
  29. Thomson A. W.t Satoh S.,Nessler A. K. et al. // Clin. Exp. Immunol. - 1994. - Vol. 95. - P. 83-90.
  30. Travis J., Salvesen G. S. // Ann. Rev. Biochem. - 1983. -Vol. 52. - P. 655-709.
  31. Wood G. R., Ziska Т., Morgenstem E., Stauder G. // Int. J. Immunother. - 1997. - Vol. 13. - P. 139-145.

Размещена 10.02.2002г.


© Коллектив авторов, 1998-2013, Почтовый адрес: 195009, Санкт-Петербург, а/я 16


 

Высококачественный доступ в Интернет предоставлен ГНУ "Вузтелекомцентр" и его структурным подразделением UniTel.

  ВНИМАНИЕ:  Информация, представленная на данном сайте, не должна использоваться для самостоятельной диагностики и лечения, и не может служить заменой очной консультации врача!